湯富酬:北大BIOPIC首位引進(jìn)PI
2025-08-15 07:51
2005年,ABI公司帶著合作開發(fā)微RNA表達(dá)譜分析技術(shù)的意向,叩響了劍橋大學(xué)Azim Surani實(shí)驗(yàn)室的大門。Azim Surani是基因印記這一重要生物學(xué)現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)者,他的實(shí)驗(yàn)室匯聚了來(lái)自世界各地的發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的青年科研人員。然而在當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件下,這是一個(gè)公認(rèn)的高風(fēng)險(xiǎn)課題,實(shí)驗(yàn)室的研究生們都畏縮不前。
這時(shí),一個(gè)剛?cè)雽?shí)驗(yàn)室一年的年輕人欣然而急切地接了這個(gè)“燙手山芋”。“新技術(shù)的研發(fā)對(duì)推動(dòng)發(fā)育生物學(xué)研究太重要了”,想到自己研究的生殖細(xì)胞發(fā)育問題就經(jīng)常因?yàn)楂@取細(xì)胞數(shù)量太少而無(wú)法進(jìn)行關(guān)鍵實(shí)驗(yàn),以至于整個(gè)領(lǐng)域的研究進(jìn)展都十分緩慢,在北大完成博士研究、來(lái)到Azim Surani團(tuán)隊(duì)做博士后研究的湯富酬幾乎迫不及待地接受了這項(xiàng)挑戰(zhàn)。更令人驚喜的是,經(jīng)過(guò)一年多的緊張工作,在Surani和勞開勤博士的指導(dǎo)下,湯富酬開發(fā)了世界上第一個(gè)單細(xì)胞微RNA(microRNA)組學(xué)檢測(cè)技術(shù),實(shí)現(xiàn)了只用一個(gè)單細(xì)胞就可以精準(zhǔn)檢測(cè)200多種不同微RNA的表達(dá)譜。
2025年5月19日,湯富酬和Azim Surani在北京大學(xué)學(xué)術(shù)交流
誰(shuí)也沒想到,這個(gè)頗有些出人意料的決定,也悄然為世界開啟了研究單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)的大門。2009年湯富酬在Surani和勞開勤的指導(dǎo)下發(fā)展了世界上第一個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組高通量測(cè)序技術(shù),這項(xiàng)技術(shù)開創(chuàng)性地揭示了單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)譜,在多種疾病的分子機(jī)制認(rèn)知和臨床治療上具有革命意義,逐漸成為生命科學(xué)研究的焦點(diǎn)。
開啟單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序時(shí)代
人體約有40萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞,可分為生殖系和非生殖系兩類,其中生殖系細(xì)胞(如受精卵、精子、卵細(xì)胞等)承擔(dān)著跨代傳遞遺傳信息的使命,是人類跨越100萬(wàn)年仍能穩(wěn)定遺傳的關(guān)鍵。“既然如此,生殖系細(xì)胞是如何發(fā)育的?當(dāng)發(fā)育出現(xiàn)問題時(shí)又會(huì)產(chǎn)生什么后果?”湯富酬的實(shí)驗(yàn)室對(duì)此研究方向非常感興趣。
然而研究生殖系細(xì)胞面臨兩大困難:材料極其稀有,全世界每年捐贈(zèng)的受精卵總量都不足以完成一次轉(zhuǎn)錄組測(cè)序;細(xì)胞異質(zhì)性非常大,同一個(gè)人的生殖細(xì)胞在遺傳上也各不相同。普通轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)所需細(xì)胞量極大,且測(cè)序樣本是細(xì)胞混合物,只能評(píng)估基因在細(xì)胞群中的平均表達(dá)水平,對(duì)異質(zhì)性細(xì)胞群體的分辨率很低。為此,湯富酬決心自研單細(xì)胞測(cè)序技術(shù),那時(shí)連他本人也沒有意識(shí)到這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)的能量遠(yuǎn)不止于此。
單細(xì)胞測(cè)序是在單個(gè)細(xì)胞水平上進(jìn)行高通量測(cè)序分析的技術(shù),能夠?qū)⒉煌愋偷募?xì)胞精準(zhǔn)分選分離開,并精準(zhǔn)檢測(cè)其基因表達(dá)模式,湯富酬形象地將其比喻為“一種普適的細(xì)胞分選機(jī)器”。在此之前,生物醫(yī)學(xué)兩大實(shí)驗(yàn)體系長(zhǎng)期受限于兩個(gè)根本局限性問題:一是模式動(dòng)物與人類之間存在物種差異,二是體外細(xì)胞系與體內(nèi)真實(shí)細(xì)胞的在體與離體差異,很多在小鼠模型或人類體外培養(yǎng)細(xì)胞系上得到的研究成果,是小鼠細(xì)胞或人類體外培養(yǎng)細(xì)胞所特有的,對(duì)人體內(nèi)的相應(yīng)生物學(xué)問題并無(wú)直接幫助。
單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的誕生,從根本上解決了這兩大難題。更重要的是,對(duì)既沒有動(dòng)物模型、也沒有細(xì)胞系模型的人類疾病,它能夠利用微量組織樣品,直接對(duì)疾病的相關(guān)細(xì)胞進(jìn)行組學(xué)水平的研究分析。湯富酬不無(wú)驕傲地評(píng)價(jià):“過(guò)去10年間,利用單細(xì)胞組學(xué)測(cè)序技術(shù)對(duì)各種人類疾病的直接研究出現(xiàn)了爆發(fā)式增長(zhǎng),極大拓展了我們對(duì)疾病分子機(jī)制的理解,甚至可以說(shuō)是掀起了一場(chǎng)生物醫(yī)學(xué)研究的革命。”
湯富酬的科研探索遠(yuǎn)未止步于此。2009年美國(guó)科學(xué)家Anjana Rao發(fā)現(xiàn)DNA去甲基化酶,揭示可逆DNA甲基化的重要性。在生殖系發(fā)育中,DNA甲基化是最重要的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制之一,但是其檢測(cè)技術(shù)十分匱乏;常規(guī)DNA甲基化組測(cè)序技術(shù)往往需要上百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞才能完成。為了解析生殖系發(fā)育表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制,他帶領(lǐng)實(shí)驗(yàn)室的博士生郭紅山和朱平于2013年建立了世界上第一個(gè)單細(xì)胞DNA甲基化組測(cè)序技術(shù),再次實(shí)現(xiàn)了“從0到1”的跨越,開啟了單細(xì)胞表觀基因組研究先河。
2013年,湯富酬實(shí)驗(yàn)室建立了國(guó)際上第一個(gè)單細(xì)胞DNA甲基化組測(cè)序技術(shù)
在這一關(guān)鍵技術(shù)的基礎(chǔ)上,2014年以來(lái),湯富酬與喬杰緊密合作,將小鼠模型研究拓展到對(duì)人類胚胎的直接研究,首次在國(guó)際上系統(tǒng)揭示了人類生殖系發(fā)育的重要表觀遺傳調(diào)控規(guī)律。他們發(fā)現(xiàn),早期胚胎DNA甲基化重編程先經(jīng)歷基因組全局去甲基化,激活調(diào)控元件以促進(jìn)胚外譜系發(fā)育;著床后則大規(guī)模從頭加甲基化,以抑制胚內(nèi)危險(xiǎn)重復(fù)元件轉(zhuǎn)座風(fēng)險(xiǎn)、維持基因組穩(wěn)定性。即使是植入前胚胎的DNA甲基化重編程,其實(shí)也是基因組大規(guī)模去甲基化和重要基因組區(qū)域從頭加甲基化之間精準(zhǔn)動(dòng)態(tài)平衡的結(jié)果,而不是簡(jiǎn)單的“一擦了之”。早期胚胎既需要把成熟生殖細(xì)胞特異性的DNA甲基化記憶擦除,也需要在危險(xiǎn)的重復(fù)元件上及時(shí)補(bǔ)充新的DNA甲基化,防止其過(guò)度激活。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),人類生殖細(xì)胞在生殖腺中的發(fā)育是體細(xì)胞與生殖細(xì)胞“雙向奔赴”的故事:體細(xì)胞通過(guò)BMP2/AMH-BMPR1B信號(hào)通路促進(jìn)生殖細(xì)胞分化,而生殖細(xì)胞則通過(guò)DLL3-NOTCH2信號(hào)通路促進(jìn)體細(xì)胞的發(fā)育。換言之,體細(xì)胞告訴生殖細(xì)胞如何分化,而生殖細(xì)胞則告訴體細(xì)胞如何成熟,二者協(xié)同互作成就了彼此,實(shí)現(xiàn)了生殖腺的穩(wěn)健發(fā)育。湯富酬也成為開創(chuàng)并推動(dòng)單細(xì)胞表觀基因組學(xué)和人類生殖系發(fā)育生物學(xué)兩大前沿領(lǐng)域蓬勃發(fā)展的最重要引領(lǐng)者之一。
2015年,湯富酬、喬杰合作團(tuán)隊(duì)的人類生殖系發(fā)育表觀基因組論文以封面形式發(fā)表在Cell雜志
為了解密人類基因組中的重復(fù)序列,他又投入6年多時(shí)間集中攻關(guān),自2020年以來(lái)發(fā)展出一系列單細(xì)胞組學(xué)單分子測(cè)序技術(shù)。近年來(lái),實(shí)驗(yàn)室又利用轉(zhuǎn)錄因子下游靶基因的染色質(zhì)可及性特征精準(zhǔn)判讀該轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄激活模式,揭示了多個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子波浪式協(xié)同激活下游靶基因的生物學(xué)特征……
未來(lái),湯富酬希望能夠降低單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)成本、縮短單細(xì)胞測(cè)序周期,為急重癥病人爭(zhēng)取更低的檢測(cè)價(jià)格、更快更精準(zhǔn)的檢測(cè)結(jié)果?蒲新飞嫌肋h(yuǎn)有更高峰等待攀登,但不斷完善已有的研究成果,讓其更好地服務(wù)大眾、造福社會(huì),這份追求同樣吸引著湯富酬持續(xù)追問求索。
為友與為師——必不可少的“催化劑”
2009年,在劍橋開會(huì)的謝曉亮通過(guò)勞開勤找到了正在尋找工作的湯富酬,邀請(qǐng)他重回北大。面對(duì)自己一直崇拜的謝老師,湯富酬激動(dòng)之余也有些猶豫,畢竟當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)的啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)和硬件設(shè)施與國(guó)外相比還有很大差距,但謝曉亮對(duì)開發(fā)新技術(shù)的格外重視和整個(gè)中心敢于挑戰(zhàn)、相互激勵(lì)的科研氛圍最終打動(dòng)了湯富酬。2010年,湯富酬放棄新加坡的教職機(jī)會(huì),回到母校北大,成為謝曉亮領(lǐng)銜創(chuàng)立的北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心(BIOPIC)首位加入的PI(Principal Investigator,首席研究員)。“回過(guò)頭來(lái)看真的非常幸運(yùn)在15年前我作出了加盟BIOPIC的這一正確選擇。”湯富酬感慨道。
相較于很多實(shí)驗(yàn)室“擇一事”的觀念,BIOPIC更加重視“合作”的力量。謝曉亮認(rèn)為,合作既能夠使科研工作者自身知識(shí)更加全面,也能夠讓普適性技術(shù)應(yīng)用于更多領(lǐng)域,從而更好推動(dòng)我國(guó)生命科學(xué)的發(fā)展。在BIOPIC整體氛圍引導(dǎo)下,“合作”已經(jīng)成了湯富酬科研路上不可忽視的特點(diǎn)之一。他的許多令人振奮的發(fā)現(xiàn)和成就也都是和不同生物學(xué)領(lǐng)域科學(xué)家思維碰撞的結(jié)果,而他謙虛地把自己在合作中的角色比喻成“催化劑”,將主要功勞歸于科研伙伴。正是由于他這樣一位單細(xì)胞基因組學(xué)開拓者與多方的通力合作,該領(lǐng)域才得以迅速發(fā)展,發(fā)揚(yáng)光大。
與謝曉亮合作的經(jīng)歷讓湯富酬記憶猶新。謝曉亮非常注重學(xué)術(shù)平等,將學(xué)術(shù)研究放在第一位。在中心的內(nèi)部會(huì)議中,他堅(jiān)持讓老師們稱呼自己為“Sunney”而非“謝主任”。最初湯富酬并不明白“Sunney”和“謝主任”有什么區(qū)別,后來(lái)才明白這一稱呼能讓大家成為平等的科研人,從而能讓更多學(xué)術(shù)批評(píng)意見無(wú)所顧忌地涌現(xiàn)。“每次凌晨一兩點(diǎn)鐘的時(shí)候,謝老師還會(huì)指導(dǎo)我們對(duì)著電腦屏幕逐字逐句修改文章,關(guān)鍵的字句要反復(fù)推敲好多次。”謝曉亮嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的科研態(tài)度對(duì)湯富酬產(chǎn)生了很大的影響。“謝老師讓我知道,好的想法都是精心琢磨出來(lái)的,好的文章都是精心打磨出來(lái)的。”2013年底,他們與北大第三醫(yī)院?jiǎn)探軐?shí)驗(yàn)室合作的人類卵細(xì)胞單細(xì)胞基因組高通量測(cè)序的文章發(fā)表在Cell上,揭示了單細(xì)胞基因組研究在臨床應(yīng)用方面的廣闊前景,轟動(dòng)一時(shí)。
這份“合作”的價(jià)值,在科研困境中也愈發(fā)凸顯。實(shí)驗(yàn)室缺乏生物信息學(xué)分析能力時(shí),恰逢李瑞強(qiáng)加盟中心,雙方的合作及時(shí)補(bǔ)上了這一關(guān)鍵短板。湯富酬實(shí)驗(yàn)室還與北醫(yī)三院付衛(wèi)實(shí)驗(yàn)室合作,研究大腸癌的發(fā)生機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)健康的人類個(gè)體,身體中已有1%—10%的細(xì)胞發(fā)生了永久的遺傳變異。更重要的是,大腸癌的發(fā)生不僅局限于大腸上皮細(xì)胞的癌變,周圍微環(huán)境細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等)也會(huì)發(fā)生不可逆的遺傳變異,且可能主動(dòng)促進(jìn)上皮細(xì)胞癌變……
在當(dāng)今生命科學(xué)爆發(fā)式發(fā)展的時(shí)代,只有強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手才能取得真正重大的科學(xué)突破。
在科研合作上,湯富酬選擇了以生殖系細(xì)胞發(fā)育研究為主,同時(shí)也做其他方面的細(xì)胞生物學(xué)研究,讓人類細(xì)胞圖譜方面的研究能更快地在中國(guó)落地生根、遍地開花。“盡管跨領(lǐng)域合作常常有破除知識(shí)壁壘的巨大困難,但只要咬牙堅(jiān)持下去,你就會(huì)發(fā)現(xiàn)你的知識(shí)視野可能比別人寬好幾個(gè)維度。”在合作中,湯富酬亦在不斷成長(zhǎng)、不斷突破。
2020年,湯富酬、付衛(wèi)合作團(tuán)隊(duì)采用單細(xì)胞多組學(xué)揭示結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的遺傳變異,論文以封面形式發(fā)表在Cancer Cell雜志
湯富酬也把自己視為學(xué)生成長(zhǎng)的“催化劑”。實(shí)驗(yàn)室成立15年以來(lái),已有15位博士畢業(yè)生和博士后成為獨(dú)立PI,其中6人在博士畢業(yè)后直接破格成為獨(dú)立PI。他們中11人次獲得“杰青”“優(yōu)青”“海外優(yōu)青”“青年長(zhǎng)江”“青年拔尖人才”等國(guó)家人才項(xiàng)目的資助。
“可見當(dāng)年他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室做出的優(yōu)異成績(jī),主要功勞都是他們自己的,我只是起了催化劑的作用,更多的是我借了他們的光。”
提到學(xué)生的成就,湯富酬的欣喜溢于言表——“高興到即使生病打點(diǎn)滴都能哼著小曲去醫(yī)院”。
2016年7月,第一屆畢業(yè)生畢業(yè)(前排左起:郭紅山、楊璐、黨玉姣、李顯龍)
作為BIOPIC最早的一批博士生之一,郭紅山現(xiàn)已成為浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室“百人計(jì)劃”研究員、博士生導(dǎo)師。提起第一次見到湯富酬的場(chǎng)景,他依舊歷歷在目:“湯老師親切地接待了我,并向我激動(dòng)地描述了如何在一個(gè)細(xì)胞中檢測(cè)到上萬(wàn)個(gè)基因的表達(dá),我也瞬間被湯老師的專業(yè)與科研激情感染了。”畢業(yè)后,湯富酬贈(zèng)予的兩本書至今都被郭紅山擺在辦公桌上,書的第一頁(yè)贈(zèng)言:“重視技術(shù)、學(xué)會(huì)合作、追求卓越、超越自我”,湯富酬正是用這樣的精神理念幫助一代代學(xué)生突破桎梏、實(shí)現(xiàn)自我。
談及青年學(xué)者,湯富酬希望他們能在最富有創(chuàng)造力、精力最充沛的階段獨(dú)挑大梁、獨(dú)當(dāng)一面,同時(shí)具備敢于挑戰(zhàn)的勇氣和強(qiáng)大的心理素質(zhì)。
“希望年輕的科研人能勇敢嘗試一些更具挑戰(zhàn)性、更有意義的課題,坦然面對(duì)可能存在的失敗,擺脫自己習(xí)以為常的路徑依賴。最優(yōu)秀的科學(xué)家往往是不斷經(jīng)歷失敗卻始終堅(jiān)持的人。”結(jié)合自己20余年的科研經(jīng)歷,湯富酬對(duì)年輕科研人員提出最真誠(chéng)的建議。
無(wú)論是作為科研合作者還是研究生導(dǎo)師,湯富酬都像“催化劑”,在科研課題的新發(fā)現(xiàn)、新研究上發(fā)揮著巨大的作用——然而他又不像催化劑,因?yàn)槊恳淮?ldquo;化學(xué)反應(yīng)”里,他總在不斷超越過(guò)去、成就更新的自己。
學(xué)術(shù)詩(shī)人——體悟生物與人生之美
與大家習(xí)以為常的研究者不同,湯富酬除了一絲不茍、嚴(yán)謹(jǐn)務(wù)實(shí)之外,還有詩(shī)意浪漫的一面。面對(duì)自己深耕半生的科研領(lǐng)域,他有著獨(dú)特的美學(xué)追求和科學(xué)感悟。
研究單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)有何意義?從專業(yè)角度,這個(gè)問題并不難回答——它幫助人們突破組織層面的限制,在細(xì)胞水平上深入理解疾病的患病機(jī)制,推動(dòng)復(fù)雜疾病臨床治療和藥物研發(fā)……作為一場(chǎng)生物醫(yī)學(xué)研究革命的開端,單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)在眾多方面的開創(chuàng)性意義不言而喻,然而湯富酬對(duì)此另有一種詩(shī)意化的解讀。詩(shī)人威廉·布萊克(William Blake)有一首著名詩(shī)歌——“從一粒細(xì)沙中認(rèn)出整個(gè)世界/由一朵野花里看到美麗天堂/在指掌間把握宇宙的無(wú)限/于剎那間體悟人生的永恒”,湯富酬卻在讀到這首詩(shī)時(shí)想到了他心中的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù):
從一顆小如微塵的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)生命的精髓,
由一個(gè)宛如迷宮的基因組中認(rèn)出生命的藍(lán)圖。
在米粒大小的樣品中把握生命的節(jié)奏,
于四季的更替中體悟生命的永恒。
在湯富酬的理解中,單細(xì)胞測(cè)序已經(jīng)超越了冰冷的生物學(xué)技術(shù)概念,而成為了破解生命謎題的鑰匙,復(fù)雜的基因組是他與世界上1000萬(wàn)種生命同頻共振的脈搏密碼,湯富酬希望依靠這個(gè)“望遠(yuǎn)鏡”,窺探到地球38億年的生命歷史和未來(lái)的生命永恒。
湯富酬于1994年考入北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,隨后在尚克剛老師實(shí)驗(yàn)室攻讀研究生,在尚克剛的影響下,他拓展了探究前沿生物學(xué)問題的研究視野。在湯富酬的記憶中,尚克剛非常手巧,能夠把在各種pH值下對(duì)應(yīng)顏色的溶液封裝在玻璃管里,做出一整套精美的pH值指示標(biāo)準(zhǔn)管。也許早在那時(shí),“追求美的生物學(xué)研究”的種子便悄然在湯富酬心中落地生根。
從青年時(shí)期踏入生物學(xué)研究大門近30年,湯富酬也有自己的美學(xué)體悟。無(wú)論是以興趣為導(dǎo)向的生物學(xué)還是以臨床需求為導(dǎo)向的生物學(xué),都是他心中“研究美的生物學(xué)”。生物學(xué)可以是研究美麗分子、細(xì)胞、生物個(gè)體、群體、生態(tài)系統(tǒng)、進(jìn)化層面的生物學(xué),也可以是治愈疾病、讓病人恢復(fù)美麗、恢復(fù)美好生活的生物學(xué)。生命之美不僅存在于微生物、動(dòng)植物的生命結(jié)構(gòu)之中,也存在于分子積木、神經(jīng)火花、信息流動(dòng)、物競(jìng)天擇之中。
“對(duì)一個(gè)研究生命科學(xué)的科研工作者來(lái)說(shuō),你做出的科學(xué)發(fā)現(xiàn)應(yīng)該是發(fā)現(xiàn)了更多的生物美學(xué)、生命美學(xué),或者讓人與自然的相處更和諧,讓人類的生活更美好。即使你的課題沒有取得成功,你勇于探索、樂于合作、敢于冒險(xiǎn)、甘于寂寞、勤奮努力、知其不可為而為之的精神本身就是一種生命之美、人性之美。”湯富酬在治學(xué)感言中如是寫道。
在科研路上,湯富酬為科學(xué)、為生命、為理想而孜孜以求、躬耕不輟的精神美學(xué),與流淌于他心中筆下的生物美學(xué)、生命美學(xué)一樣,令人動(dòng)容感佩。
回望漫漫科研路,有諸多欣喜,亦有諸多遺憾。為什么選擇做科研?湯富酬以凝聚近20年的研究生涯交出答卷:“問余緣何做科研,默而不答思苦甘。青蔥歲月雖耗去,別有洞天在此間。”從在Azim Surani實(shí)驗(yàn)室里接受微RNA表達(dá)譜分析技術(shù)的課題,到加盟BIOPIC,每一次的堅(jiān)定選擇,都指引著湯富酬找到了科研旅途上的“別有洞天”。而這篇以生物學(xué)為名的美麗詩(shī)歌,依舊未完待續(xù)。
信息來(lái)源: 北京大學(xué)融媒體中心、生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心、科學(xué)研究部